Heilen mit den eigenen Genen: Die stille Revolution der Gentherapie

Eine Gruppe von neun Kindern im Alter von 5 Monaten bis 9 Jahren konnte mithilfe einer Gentherapie erfolgreich geheilt werden. Ihre Immunfunktion wurde wiederhergestellt und ihre Lebenserwartung dank einer experimentellen Gentherapie verlängert. Die Kinder litten an einer äußerst seltenen und potenziell tödlichen genetischen Störung: der schweren Leukozytenadhäsionsdefizienz Typ 1 (LAD-I), die weltweit einen von einer Million Menschen betrifft.

Allerdings gibt es weltweit nur sehr wenige Studien zur Gentherapie, räumt Julián Sevilla Navarro ein, Hämatologe am Kinderkrankenhaus der Niño Jesús-Universität und Koordinator der Studie in Spanien, die letzte Woche im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde.

Die von Forschern von CIEMAT , CIBERER und IIS-FJD entwickelte Gentherapie besteht darin, eine funktionale Kopie des CD18-Gens in Stammzellen einzuführen, um die LAD-I-Immunschwäche zu behandeln.

LAD-I verhindert, dass weiße Blutkörperchen Infektionsherde erreichen. Dies liegt an einer Mutation im Gen, das das CD18-Protein kodiert, das für die Funktion des Immunsystems von wesentlicher Bedeutung ist. Ohne dieses Protein sind Patienten bereits in den ersten Lebensmonaten anfällig für schwere bakterielle und Pilzinfektionen. Ohne Behandlung ist ein Überleben über die Kindheit hinaus selten.

Die neue Gentherapie korrigiert diesen Gendefekt mit Hilfe patienteneigener Blutstammzellen . Diese Zellen werden extrahiert, im Labor mithilfe eines lentiviralen Vektors modifiziert, der eine funktionale Kopie des CD18-Gens einführt, und dann erneut injiziert, um Immunzellen zu erzeugen.

Nachdem die Wirksamkeit der Technologie bei Tieren nachgewiesen wurde, wurde sie 2016 an das Unternehmen Rocket Pharma lizenziert, das eine internationale klinische Studie mit neun Patienten durchführte, einer davon im Niño Jesús-Krankenhaus in Madrid. Die Therapie, die in Zentren in den USA, Großbritannien und Spanien durchgeführt wird, hat erfolgreiche Ergebnisse gezeigt: Alle behandelten Patienten sind nach 18 bis 45 Monaten Nachbeobachtung am Leben und frei von wiederkehrenden Infektionen.

Anders als die einzige derzeit verfügbare Behandlungsmethode, die Knochenmarktransplantation von einem kompatiblen Spender, die Risiken wie die Graft-versus-Host-Krankheit birgt, können die Patienten bei dieser Gentherapie ihre eigenen Spender sein, wodurch Komplikationen und schwere Nebenwirkungen minimiert werden.

„ Diese Kinder werden nicht mehr durch ihre Diagnose definiert. Sie wachsen, lernen, spielen … genau wie jedes andere Kind mit einem gesunden Immunsystem“, sagt Donald Kohn, der leitende Forscher der Studie an der UCLA .

Doch wenn die Gentherapie so vielversprechende Ergebnisse erzielt, warum gibt es dann weltweit so wenige Studien zu dieser Therapie?

„Es laufen derzeit über 150 klinische Studien zur Gentherapie, aber nur eine Handvoll zugelassener Therapien“, sagt Claire Booth, Expertin für Gentherapie und pädiatrische Immunologie am University College London .

Allerdings „haben kommerzielle Hersteller in den letzten zwei Jahren sechs Gentherapien aus nicht-medizinischen Gründen aufgegeben“, fügt Booth hinzu, der auch Arzt am Great Ormond Street Hospital in London und einer der Forscher der in Neuengland veröffentlichten Studie ist. „Um einen nachhaltigen und erschwinglichen Zugang zu lebensverändernden Gentherapien für seltene Erbkrankheiten zu erreichen, ist eine Weiterentwicklung erforderlich.“

Das Problem der Gentherapie besteht darin, dass sie sich viel langsamer entwickelt hat, als wir es gerne hätten, sagt Julián Sevilla. „Zu Beginn des Jahrhunderts hatte es eine sehr schlechte Presse: In den 90er Jahren verursachten einige klinische Versuche Leukämiefälle, was die gesamte Forschung stoppte. Seitdem wurde es erheblich verbessert. Früher sagten wir, dass so etwas noch nie zuvor getan worden sei, aber durch COVID haben wir gesehen, dass, wenn Geld und Interesse vorhanden sind, schnell Fortschritte erzielt werden.

Sobald diese anfänglichen Probleme überwunden sind, ist der Ersatz retroviraler Vektoren durch viel sicherere lentivirale Vektoren ein revolutionärer Ansatz. „Wir können Blutzellen verändern, um eine genetische Krankheit umzukehren, was viel weniger invasiv ist als eine Transplantation.“

Dank der CAR-T-Zelltherapie wurde die Gentherapie wieder anerkannt und hat zu Veränderungen in der Behandlung einiger Krebsarten wie Leukämie und Lymphomen geführt. Allerdings, erklärt Sevilla, seien CAR-T-Zellen immer noch der kleine Bruder der Gentherapie, da es sich bei ihnen um eine Modifikation von Lymphozyten handele. Sie haben gezeigt, dass die genetische Manipulation von Zellen keine Science-Fiction ist und dass sie sehr gute Ergebnisse erzielt.

Booth weist darauf hin, dass die Entwicklung einer Gentherapie fünf Milliarden Dollar (4,6 Milliarden Euro) kostet , also fünfmal mehr als die Vermarktung eines herkömmlichen Medikaments.

„Die Herstellung eines Arzneimittels für neuartige Therapien ist teuer“, sagt Sevilla. Bei Hämophilie beispielsweise kosten manche Behandlungen zwei Millionen Euro. Wenn man das mit einer Transplantation vergleicht, erscheint es unverschämt hoch, aber die Wahrheit ist, dass es keine eindeutigen Studien darüber gibt, wie viel eine Transplantation, einschließlich Krankenhausaufenthalte und Komplikationen, tatsächlich kostet.

Er räumt jedoch ein, dass eines der Argumente dagegen darin besteht, dass wir nicht zu 100 % garantieren können, dass der Patient lebenslang „geheilt“ ist. „Obwohl wir Patienten haben, deren Zustand seit über 20 Jahren gut beobachtet wird, müssen sie eine Stabilität über 15 Jahre nachweisen, was beispielsweise bei Knochenmarktransplantationen nie erforderlich war.“

Das Potenzial der Gentherapie ist heute besonders bei seltenen Erkrankungen von Bedeutung, bei denen es keine anderen Optionen gibt.

Sevilla weist darauf hin, dass klinische Studien, wie die in „New England“ veröffentlichte, ursprünglich an Patienten ohne kompatiblen Spender durchgeführt wurden. „Aber wenn die Wirksamkeit erst einmal bewiesen ist, sollte es sogar mit einer Transplantation konkurrenzfähig sein. Das Problem ist, dass die Zulassungsbehörden randomisierte Studien zum Vergleich von Gentherapie und Transplantation verlangen, obwohl die Transplantation noch nie einem solchen Vergleich unterzogen wurde.“

Sevilla weist darauf hin, dass es bereits einige Studien gibt, etwa die von Dr. Kohn an der UCLA, die eine Verbesserung der Langzeitüberlebensraten durch Gentherapie bei Immundefekten gezeigt haben. Da es sich dabei jedoch um kleine Studien handelt, erzielen sie keine ausreichende Wirkung.

Da es sich zudem um seltene Krankheiten handele, seien die Patientengruppen sehr klein und verfügten nur über geringe Lobbykapazitäten, fügt er hinzu.

Aus diesem Grund wurde in Europa unter der Leitung von Dr. Booth die Initiative Agora ins Leben gerufen, deren Ziel darin besteht, von Unternehmen aufgegebene Patente zurückzugewinnen, damit die Entwicklung von Behandlungen in der Wissenschaft fortgesetzt werden kann.

AGORA wurde im September 2022 von rund 50 Akademikern, Ärzten und Patientenorganisationen gegründet, die sich über den Rückzug der Pharmaindustrie aus der Gentherapie Sorgen machen.

Die Entwicklung einer Gentherapie ist ein langer Prozess.

Sevilla erklärt, dass im Fall einer schweren Leukozytenadhäsionsdefizienz I oder LAD-I eine klinische Studie eingeleitet und innerhalb von neun Jahren abgeschlossen wurde, „bei der Fanconi-Anämie dauerte es jedoch zwanzig Jahre.“ An anderen Krankheiten wie dem Pyruvatkinasemangel arbeiten wir seit 15 Jahren und haben vier Patienten mit hervorragenden Ergebnissen behandelt, aber wir sind blockiert, weil das Unternehmen die Phase II noch nicht eröffnet hat. Manchmal handelt es sich nicht um ein wissenschaftliches Problem, sondern um ein geschäftsstrategisches Problem .

Obwohl bei unseren Patienten bereits bahnbrechende Ergebnisse einiger Gentherapien beobachtet wurden, kommentiert Booth, wurden einige dieser Therapien entweder aus den Programmen der Unternehmen genommen oder es wurden nicht die erforderlichen Lizenzen eingeholt.

Obwohl sich diese Therapien in klinischen Studien als äußerst wirksam erwiesen haben, sind sie kommerziell nicht wirklich rentabel. Die Patientenpopulation, die diese Therapien für seltene und extrem seltene Krankheiten erhält, ist sehr klein. In manchen Fällen seien es weltweit vielleicht 20 Patienten pro Jahr, räumt der britische Forscher ein, sagt Both.

Obwohl es nur wenige Fälle gibt, in denen eine Gentherapie bei Patienten geholfen hat, ist Seville davon überzeugt, dass die Gentherapie heilend wirkt. „ Ich wage zu behaupten, dass unser Patient geheilt ist .“